Решения Malvern – Разработка и производство лекарственных препаратов

Разработка и исследования в фармацевтическом производстве

Разработка фармацевтических препаратов — чрезвычайно дорогостоящий и ресурсоёмкий процесс, связанный с высокими рисками, при этом достаточно ограниченный с точки зрения возможностей для повышения эффективности. Однако, потенциал производства фармацевтических препаратов практически неограничен в силу бесконечной вариабельности молекулярной структуры и состава. Именно эти неограниченные возможности и обуславливают необходимость применения аналитического инструментария для ускорения разработки и производства лекарственных форм из наиболее перспективных молекул.

Ускорение разработки лекарственных препаратов

Ценность подхода Malvern заключается в использовании ряда различных взаимодополняющих технологий и методов характеризации материалов для ускорения процесса разработки. От высоконадёжного, автономно функционирующего инструментария, до многофункциональных аналитических систем, позволяющих получать в рамках одного измерения информацию о нескольких важнейших характеристиках частиц, таких как размер, форма и химических состав или молекулярная масса, размер и концентрация. Инструментарий Malvern используется на этапах поиска, разработки и производства. Максимальная эффективность всех процессов достигается при комплексном использовании различных данных и технологий. Например, при характеризации нового нерастворимого материала, помимо анализа размеров частиц и стабильности суспензии, исследование формы и реологических свойств позволяет получить ценную дополнительную информацию. Это возможно благодаря глубокой экспертизе и интероперабельности наших взаимодополняющих технологий, например для анализа размера частиц, формы частиц и химического состава при помощи рамановской спектроскопии.

Сокращение длительности разработки лекарственных препаратов: инструментарий и решения Malvern

Размер частиц (гранулометрический состав) активных ингредиентов, наполнителей, гранул и капель — чрезвычайно важная физическая характеристика материалов, используемых для создания лекарственных препаратов, с заданным целевым профилем качества (Quality Target Product Profie). Размер частиц может оказывать непосредственное влияние на характеристики конечного продукта, масштабы производства, характер переработки и стабильность состава препарата. Многие ключевые характеристики препаратов, такие как скорость растворения и всасывания, а так же однородность смеси, зависят от распределения частиц различных составляющих по размерам. например, уменьшение размера частиц может ускорить разработку состава для новых химических соединений (new Chemical entities, nCe) с низкой растворимостью в воде и, таким образом, быстрее перейти к этапам доклинических и клинических испытаний. Значительную ценность так же представляет знание морфологических особенностей в связке с информацией о химическом составе частиц. Форма частиц и гранул препаратов местного применения и ингалируемых форм предоставляет информацию о биодоступности (Ba) или биоэквиваленстности (Be). А измерение размеров и формы целевых частиц возможно при помощи сочетания ряда взаимодополняющих методов анализа, таких как рамановская спектроскопия и анализ изображений.

Анализируемые параметры

Реологические свойства: чрезвычайно важны для понимания взаимосвязи между технологией производства, эксплуатационными характеристиками и структурой материалов.

Дзета-потенциал/заряд белков: является определяющим параметром при оценке стабильности различных дисперсных систем.

Форма частиц: одна из основных характеристик, способствующих более точному пониманию технологических процессов и их оптимизации.

Гранулометрический состав (размер частиц):является исключительно важным параметром, определяющим характеристики исходного материала (сырья), промежуточного и конечного продуктов. 

Молекулярная масса: фундаментальный параметр, определяющий множество физических свойств веществ, в частности температуры фазовых переходов, прочностные и вязкоупругие характеристики.

Размер молекул: информация о размере полимерных и белковых молекул необходима при исследовании макромолекулярных соединений.

Структура молекул: крайне важный показатель всех макромолекулярных соединений, необходимый для характеризации структуры белков, разветвлённости полисахаридов и искусственных полимеров

Вязкость растворов: чрезвычайно важный параметр макромолекулярных систем, измерение которого – неотъемлемая часть рутинного контроля на полимерных производствах.

Химический состав: фундаментальная информация для характеризации синтезированных продуктов и природных материалов, содержащих смеси различных компонентов.

Свойства частиц, такие как размер частиц, гранулометрический состав, дзета-потенциал и форма частиц непосредственно влияют на объёмные (реологические) свойства множества различных лекарственных форм. Таким образом, исследование реологических свойств материалов критически важно при оценке характеристик конечного продукта, например: стабильность суспензий с активными ингредиентами, хранение и использование (нанесение) кремов и мазей, оптимизация свойств формообразующих, используемых для покрытия таблетированных форм. При достаточно малых размерах частиц можно использовать различные методы светорассеяния для анализа. например, метод динамического рассеяния света оптимален для детектирования примесей, влияющих на эффективность действия лекарственного препарата. Та же аналитическая технология может использоваться для оптимизации размеров переносчиков лекарственного препарата, таких как липосомы. исследование наполнителей крайне важно, особенно в случае их влияния на характер доставки лекарственного препарата. Молекулярно-массовое распределение — критический параметр формообазующих полимеров при разработке препаратов пролонгированного действия или энтеросолюбильных покрытий.

Скрининг активности химических соединений

Высокопроизводительный скрининг библиотек химических соединений — один из основных методов, используемых на ранних этапах разработки лекарственных препаратов. Однако, при скрининге активности прототипов, реальный потенциал может оказаться скрытым благодаря присутствию различных неспецифических ингибиторов. Часто ингибирование обусловлено агрегатообразованием и имеет концентрационную зависимость. Ключевой задачей является определение минимальной степени агрегации, приводящей к ингибированию, которое, в свою очередь, может давать отрицательные результаты скрининга для успешного кандидата. Динамическое рассеяние света (Dynamic light Scattering, DlS) — прекрасный метод для этих целей. позволяя анализировать очень маленькие молекулы и частицы (с размерами от 0.2 нм) в низких концентрациях, инструментарий на основе метода динамического светорассеяния идеально подходит для решения задач, связанных со скринингом и определением даже малейшего агрегатообразования и, таким образом, выявлением потенциального ингибирования.

Оптимизация новых химических соединений

Около 90% открываемых новых химических соединений достаточно плохо растворимы, что создаёт дополнительные сложности при эффективной разработке лекарственных препаратов. Для быстрой характеризации таких соединений на стадии доклинических исследований, формы обычно принимаются оральноив виде водных суспензий. Для точного мониторинга эффективности препарата, вводимого таким образом, необходим точный, воспроизводимый и валидированный метод контроля размеров частиц активных ингредиентов в образцах, часто доступных в ограниченных объёмах. Один из наилучших методов для характеризации размеров частиц в таких формах на этапе, предшествующем разработке рецептуры — лазерная дифракция. Инструментарий, использующий метод лазерной дифракции, позволяет получать полное распределение частиц по размерам (гранулометрический состав) для нано частиц и материалов, обладая при этом широким диапазоном анализа размеров частиц (10 нм — 3.5 мм). предполагается, что высокотехнологичное аналитическое оборудование, используемое для решения таких задач, соответствует требованиям ISO и USP и может работать с малыми количествами (миллиграммами) активных ингредиентов в миллилитрах дисперсанта.

Оптимизация и биоэквивалентность

При исследовании биодоступности или биоэквивалентности назальных форм, FDА рекомендует проведение ряда тестов. Для суспендированных форм активных компонентов, распределение частиц препарата по размерам (гранулометрический состав) является крайне важной характеристикой. К особенностям такого анализа относятся определение гранулометрического состава препарата при наличии суспендирующих веществ и валидация аналитического метода. Автоматизированный морфологический и спектроскопический анализ позволяет:

  • Исключить влияние оператора на результат
  • Обеспечить точное соответствие условий анализа эталонного и тестируемого образца
  • Исключить ошибочный результат анализа (когда наполнитель принимается за активныйингредиент)

Размер частиц и капель аэрозолей/спреев так же влияет на биоэквивалентность и биодоступность. к рекомендациям FDА относятся «исчерпывающая характеризация» устройства доставки и состава препарата. Лазерные дифракционные анализаторы, используемых для этих целей, должны быстро измерять оптическую концентрацию, динамику распределения частиц по размерам и ширину распределения в режиме реального времени для отдельного события срабатывания ингаляционного устройства.

Контроль разработки липосомальных форм

При использовании липосомальных форм для доставки химиотерапевтических препаратов, размер (везикул) липосом критически влияет на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственного средства. Среди характерных особенностей приложения — необходимость точного и быстрого определения размеров везикул при исходных концентрациях липосом, крайне ограниченных объёмах образца и физиологических условиях. Контроль размеров липосом важен для определения наиболее стабильных (с точки зрения агрегации) и оптимальных для дальнейшего использования форм. Метод динамического рассеяния света позволяет достаточно просто проводить такие исследования.

Разработка состава

Полимерные наполнители часто используются в составе парентеральных и оральных лекарственных форм. Степень полимеризации (сп) — показатель, определяющий поведение полимера в определенных условиях. Вне зависимости от назначения наполнителя: защита, поддержание высвобождения или реализация функций сайт-специфичности активных ингредиентов, — сновной аналитической задачей является точное определение среднечисленной, среднемассовой молекулярной массы и полидисперсности. Системы гель-проникающей/эксклюзионной хроматографии (гпх) с тройным детектированием позволяют точно и всесторонне характеризовать размер и массу полимерных молекул наполнителей и избегать неточности определения из-за конформационных различий анализируемого вещества и используемого стандарта, например при стандартной калибровке (только детектор концентрации).

Оптимизация покрытия таблетированных форм

Однородность покрытия при его нанесении зависит от реологических свойств материала покрытия. Для выравнивания и связывания с поверхностью после нанесения требуется определённое время. Зависящий от времени реологический отклик после прохождения через форсунку распылителя (при нанесении на таблетку), называемый тиксотропией материала покрытия — ключевая характеристика для понимания процесса и оптимизации свойств материала. Условия нанесения покрытия на поверхность таблетированных форм можно смоделировать при помощи ротационного реометра. Вязкость жидкого материала покрытия сначала измеряется в условиях низких значений сдвигового напряжения для полноценного понимания структуры, затем — при высоких сдвиговых скоростях для моделирования условий распыления, и повторно при низких значениях напряжения для исследования восстановления структуры. изменение состава посредством типа загустителя или размеров/доли твердой фазы может изменить тиксотропное поведение и, таким образом, однородность и качество конечного результата при нанесении покрытия.

Стабилизация слаборастворимых активных ингредиентов

При приготовлении высококонцентрированных суспензий нерастворимых микрочастиц активных фармацевтических ингредиентов важно иметь представление о реологических свойствах системы, в частности, для обеспечения стабильности продукта при хранении. Инжиниринг реологических свойств композиции позволяет контролировать седиментацию и повторное диспергирование, оптимизировать упаковку, транспортировку продукции и последующий способ приёма препарата. В этом случае важно понимать взаимосвязь между размером частиц, их дзета-потенциалом и реологией, и как изменением этих свойств можно повлиять на стабильность суспензии. Возможность простого проведения высокоточных и надёжных реологических измерений при требуемых условиях контролируемых сдвиговой скорости, сдвигового напряжения, деформации или времени воздействия, просто необходима как для рутинной характеризации, так и улучшения свойств продуктов.

Обеспечение стабильности продуктов при хранении

Срок хранения активных фармацевтических ингредиентов является критическим показателем (качества) лекарственного средства. Различные полиморфы и сольваты могут драматически влиять на такие характеристики лекарственного средства, как растворимость и биодоступность. Особенностью характеризации в этом случае является определение изменений свойств активных фармацевтических ингредиентов, выражающееся в изменении компонентов твёрдой фазы при хранении, в формате минимальной загрузки оператора и соответствии нормативам GMP — т. е. рутинный контроль каждой партии препарата посредством утверждённой аналитической методики или методики, указанной в формуляре фармакопеи США.

Оптимизация гранулирования

Гранулирование при высоком усилии сдвига — широко распространённая технология влажного гранулирования в фармацевтической промышленности. Гранулирование позволяет оптимизировать ряд важных характеристик порошкообразных материалов, в частности, сыпучесть и смешиваемость, предотвратить пыление и сегрегацию тонкодисперсных фракций и обеспечить однородность продукта, необходимую для последующих стадий переработки, например, таблетирования. Однако, на практике, корректное определение конечной точки гранулирования часто бывает достаточно проблематичным, как при отработке режима, так и при масштабировании производства, в силу использования новых активных ингредиентов, другого сырья или при изменении характеристик самих частиц: характера сегрегации, агломерации или прочности.

Автоматизированный контроль измельчения

Измельчение активных ингредиентов до требуемого размера частиц — технологический этап, используемый практически на любом фармацевтическом производстве. при использовании только средств лабораторного автономного гранулометрического анализа, контроль размеров частиц активных ингредиентов и оптимизация режимов работы технологического оборудования — итеративный процесс. Это обуславливает значительные временные затраты и потери перерабатываемого материала. Так же важно учитывать, что требования к характеристикам гранулометрического состава продукта измельчения могут различаться. Надёжным решением для повышения эффективности работы измельчительного оборудования и достижения высокой стабильности характеристик продукта, на сегодняшний день являются технологии гранулометрического анализа в режиме реального времени для непрерывного мониторинга и контроля процесса измельчения. Помимо этого, измерение размеров частиц в режиме реального времени при помощи лазерного онлайн гранулометра (лазерного анализатора размеров частиц) позволяет контролировать технологический процесс измельчения, например, посредством обратной связи с контроллером мельницы (PLC).